光醫光電技術發展與醫療應用 趨勢
Development and Application Trends of Biophotonics in the Medical Field
一、簡介
生醫光電 (Biophotonics) 為一新興且快速成長的科學，它的目標在於利用光電科技偵測、造影與操控生物反應和材料，及包括用於上述目的的光電技術的開發和應用。此乃基於光可以通過光與物質交互作用過程 (例如，反射、散射，吸收和發射) 與生物體相互作用的原理 (表 1)。雖然「生醫光電」一詞可能是近幾十年創造出來的，但它可以追溯到十六世紀，當時光學顯微鏡的發明是為了使生物組織可視化。如今，隨著 2014 年諾貝爾化學獎獲得認可的超分辨率螢光顯微鏡的出現，能夠以低至 10 奈米的超高空間分辨率來探索細胞和分子層次的結構、功能與作用機制，提供利用光電技術發現生命科學的新方法；而在醫學領域應用上，則可用來研究組織到人體，從微觀到巨觀的尺度，以非侵入性的方式進行感測、篩檢、診斷，及治療疾病，因此通過生醫光電技術的研究和進步可徹底改變診斷和治療方法，以提高生活品質，促進更好的醫療保健。另外由於光可探測的空間和時間範圍極為廣泛，因此光電技術可以產生大量和多種類型的生物醫學數據。生醫大數據的可用性亦推動了機器學習及其在生物學、醫學、藥學、環境科學和農業應用的迅速發展。例如根據最近的研究指出，卷積神經網絡 (CNN) 在癌症檢測的準確性方面已經超過了病理學家(1, 2)。
表 1. 光與組織的交互作用。
二、特點和優勢
光電技術的獨特性為感測、監測、診斷和治療疾病提供了一種非接觸、有效、快速且無痛的方式，應用於生命科學、微生物學 (病毒和細菌分析)、藥物分析、醫學和臨床診療等方面具有多個突出的優勢。第一個是空間尺度的多樣性：可以被光探測或操控的生物體尺寸範圍從奈米 (生物分子) 到厘米 (生物組織)，涵蓋大小超過幾個數量級。例如，超高分辨率螢光顯微鏡可以對蛋白質和核糖核酸 (RNA) 在細胞內的定位進行成像(3)；而內視鏡則可通過早期發現體內腫瘤降低癌症的發生率和死亡率(4)。第二個優勢是時間尺度的多樣性：可以被光探測或操控的生物體的時間範圍從大約飛秒 (註. 生物分子中的電子躍遷所花的時間)(5) 到～天 (註. 進行縮時攝影的連續觀察時間)(6)，涵蓋了約 20 多個數量級的範圍。例如，利用雷射光進行的激發－偵測 (pump-probe) 技術可實現感光細胞蛋白質中電子躍遷的飛秒化學研究，呈現極短的時間內化學反應的過程；而利用長期監測細胞增殖、分泌、代謝和分化則有助於我們了解細胞異質性，優化代謝工程並控制做為細胞治療和再生醫學的幹細胞品質。第三個優勢為功能的多樣性與高相容性。由於光通過多種過程與生物體相互作用 (表 1)，因此為生物醫學應用開發了許多獨特的觀察和操控工具 (表 2)，可達到單個分子的超靈敏檢測，及利用光譜學特徵的超高特異選擇性，包含從 2018 年諾貝爾物理學獎的光學捕捉到各式光譜術。且由於不同波長的光之間相互作用很弱，可以分開檢測，因此可以同時使用各種光學感測和操控工具而不會相互干擾，也可以在多個時空範圍內使用。例如，可以同時在顯微尺度和宏觀尺度上使用多種不同的光學診斷和治療技術。光與物質的弱相互作用還有助於同時使用非光學技術，例如搭配原子力顯微鏡 (atomic force microscope, AFM)、掃描電子顯微鏡 (scanning Electron Microscope, SEM)、微流體、奈米粒子等。這種易於組合的特點，有利於形成多模態造影，可基於不同光學特性的融合來增強生物組織診斷。第四個優勢則為實用性強。與超音波、電腦斷層掃描 (X-Ray Computed Tomography, X-ray CT) 和核磁共振成像 (magnetic resonance imaging, MRI) 等臨床放射醫學影像相比，這些儀器大、笨重且昂貴；光電成像技術則相對具有高可用性、高緊湊性和低成本。且由於光與生物體雖相互作用但作用微弱，這提供了以微創、安全，且通常是無接觸的方式探測、造影和操縱生物體的優勢，而不會造成生物組織重大修改或損壞，為改善病床邊或手術室的診斷，治療和疾病預防皆提供了很大的可能性。例如採用近紅外雷射的光學同調斷層掃描術 (optical coherence tomography, OCT)(7) 已是眼科方面很重要的診斷工具。
表 2. 生醫光電技術分類。
除了使用非游離輻射，相較於放射造影的生物安全性，以及基於不同光子吸收和散射特性，對特定組織產生對比度且在軟組織之間進行區分的優異能力，我們還可根據光的波長和強度來調節光侵入的程度。因此強大的雷射光也可以用於治療，如雷射手術中的組織切割(準分子雷射角膜層狀切除弧度重塑術 (laser assisted in situ keratomileusis, LASIK)) 或將光纖和內視鏡結合使用以進行侵入性較小的成像和內部器官手術，可使用光纖將高強度的雷射傳輸到人體的內部區域以治療腫瘤。以上這些優點並不是獨立存在的，而是可以同時存在攜手並進，因而在生醫光電技術的開發和應用中帶來了許多自由和便利度。
三、未來發展趨勢
生醫光電技術種類眾多，本文依光與組織交互作用的不同原理整理於表 2，提供有興趣的讀者做進一步參考。整體而言，未來研究發展趨勢包括，更大的維度：從一維、二維、三維，到四維 (包括時間維度)；更高的空間分辨率：從顯微鏡到奈米顯微鏡；更高的時間分辨率：從死細胞的靜態成像到活細胞的功能成像；更高的靈敏度：從光電二極體偵測到使用光電倍增管 (photomultiplier, PMT) 或雪崩光偵測器 (avalanche photodiode, APD) 的單光子計數，以及自發拉曼光譜到相干拉曼光譜；更高的特異性：從單色螢光檢測到多重分子感測；更高的實用性與更多的轉譯醫學研究：從實驗室測試到可在家裡使用，從組織活檢到液體活檢，以及從離體測試到體內診斷；更多形式：從單獨診斷到多模式診斷，以及診療合併；單細胞分析：從對細胞活性的整體測量到感測許多單細胞的活性以研究細胞異質性；與數據科學和電腦計算工具的緊密合作：人工智慧、機器學習、大數據分析、數據挖礦以及壓縮感測等。
四、結論
生醫光電是一個持續快速增長的領域，其主要增長因素是來自日本、中國、韓國、義大利、西班牙、德國、加拿大、英國和美國等先進國家的人口迅速老齡化，使患有慢性疾病 (例如癌症、糖尿病、帕金森氏病、心血管疾病和感染性疾病) 的患者人數顯著增加。深度學習的興起也驅動了生醫光電的發展。目前已開發國家的政府，已經將生醫光電技術視為解決緊迫的醫療問題以及政府和個人患者相關財務負擔的主要解決方案之一，例如，歐盟和美國政府分別啟動了 Photonics4Life(8) 和 National Research Center on Biophotonics (國家生醫光電研究中心)，以促進生醫光電領域的研究活動，許多相關的新創公司也因此應運而生，產業領域的主要參與者進一步擴大了相關的研發和產品商業化。根據市場報告，預計在未來幾年，全球生醫光電市場將出現顯著增長，預測在 2018－2023 年間的複合年均增長率 (CAGR) 為 11.2%(9)。在市場的技術領域，與內視鏡相關技術被認為具最大的市場規模，預測複合年均增長率為 9.04%。由於生醫光電是一門整合光電、資訊、精密機械、物理與化學的新領域，它是因應解決生命科學與醫學上的問題所發展出來的。因此需要多個領域的專家進行跨學科的交流和合作，以取得有意義的結果。相較而言，目前政府與產業投入的資源及從事此方面跨領域研究的人口卻是相對少。由於此領域有望在未來十年乃至以後持續快速地增長，此整合性之跨領域科技人材的培育更顯得重要及刻不容緩。